Kristof Kolombus ikinci seyahatini yapmak için 1486’da Kraliçe İsabella’ya teklifini sundu. Ancak altı yıl sonra Kraliçe İsabella ve Kral Ferdinand seyahatini para vererek desteklemeyi kabul ettiler.

3 Ağustos 1492’de 120 kişi mürettebatı bulunan Santa Maria, Nina ve Pinta isimli gemilerle Palos limanından batıya açıldı. Rüzgardan faydalanmak için güney batı yönünde ilerleyerek 3 Eylül’de Kanarya Adalarına geldi. 12 Ekim’de Bahama Adalarına geldiğinde, mürettebatı isyan durumundaydı. Bundan sonra ve hayatı boyunca Doğu Hindistan’a ulaştığını zannetti. Bu yanlışlık günümüze kadar bu bölgenin “Batı Hindistan” ve Amerikan kızılderilerinin “Hindistanlılar” olarak isimlendirilmesi şeklinde devam etmiştir. O bölgeden hareket ederek orayı Asya’ya benzetmeğe çalıştı. Altın ve baharat hayali gerçekleşmedi. Santa Maria gemisinin karaya oturması sonucu bu bölgede 39 kişi bıraktı. Kuzey doğu doğrultusunda geri gelerek 15 Mart 1493’de 224 gün sonra Palos limanına geri döndü. 1493 İlkbaharında mükafatlandırıldı. Koloni kurmak amacıyla 17 gemi ve 1200 denizci asker ve göçmenle 25 eylül 1493’de Cadiz’den hareket etti.  Seferinin8. günü olan 3 Kasım 1493’de Karayip Adalarını keşfetti.